Enseignement 2023-2024 : L’adaptation (génétique) des humains aux nouveaux environnements
Cours du 22 mars 2024 : Sélection polygénique : exemples et impacts sur notre santé aujourd’hui
Professeur : Lluis Quintana-Murci
Chaire Génomique humaine et évolution
La sélection polygénique désigne le processus de sélection simultanée de mutations sur un grand nombre de gènes, chacune contribuant néanmoins de manière marginale à l’adaptation. Cependant, le fait que chaque mutation impliquée dans la sélection polygénique ait un effet faible pose un véritable défi méthodologique pour détecter cette forme de sélection naturelle. Ce cours explorera les études les plus récentes portant sur la détection de la sélection polygénique, notamment celles fondées sur l’étude de l’ADN ancien (la paléogénomique). Nous examinerons également comment la sélection polygénique dans le passé pourrait expliquer l’incidence actuelle de certaines maladies, telles que les maladies auto-immunes ou métaboliques.
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[Musique] bonjour à tous et à toutes je vois que vous êtes un peu moins peut-être c’est le soleil mais merci euh d’être toujours là donc on va commencer le derniers cours et je vous rappelle que voilà que les dernières semaines nous avons vu des exemples de la manière
Dont les populations humaines ont pu s’adapter aux différents environnements euh comme la y compris des environnement extrême qu’ on a euu la semaine dernière que c’est la vie en altitude et l’hypoxie nous avons vu également que tes ces adaptations que ça soit à différentses ressources nutritionnelles ou climatiques ou des milieux extrêmes comme
L’altitude et autres nous ont conduit à une certaine variabilité phénotypique entre individus et populations humaines mais ces exemples dont je vous ai parlé les deux dernières semaines de sélection positiv même s’ils illustrent de des concepts essentiels représente une classe plutôt minoritaire d’événements sélectifes on a vu que les
Les événements la sélection positive par balayage classique c’est malgré tout un événement rare et je vous ai parlé que des résultats positif évidemment euh donc plusieurs mutations on a vu autour d’un gène comme le gène de la lactase en effet fort sur le phénotype c’est-à-dire la production de l’enzyme
Lactase à l’âge adulte euh on a vu aussi que de l’autre côté ça c’est le cas qu’on a vu déjà et par rapport à la pigmentation de la peau on a vu que des mutations dans un petit nombre de gènes une venttaine maximum ont en una fort un
Impact fort sur la variabilité de la pigmentation de la peau cependant la situation où un seul gène joue un rôle central dans un très spécifique il faut être bien clair c’est l’exception plutôt que la règle mis à part les maladie génétique RAR euh la plupart des phénotypes humains sont hautement
Polygéniques euh c’est-à-dire les bases génétiques de la plupart des traits phénotypiques est dû à des centaines voire des milliers de mutations euh à travers le génome et donc à travers euh différents gènes chacune de ces centaines hum milliers de mutations ayant un effet très faible sur le phénotype donc cela inclut la plupart
Des traits qui varient dans les populations notamment la morphométrie tel que la taille ou le poids mais aussi des traits physiologiques comme no niveau d’hormone ou le risque de la plupart des maladies teles que maladies infectieuses autoimmunes inflammatoire cardiovascula y compris des conditions psychiatriques comme le syndrome bipolaire ou la
Schizophrénie dans ces cas la base génétique du trait en question est complexe et implique comme je vous disais des nombreux variants variant mutation on a vu déjà que c’est plus ou moins la même chose réparti dans le génome mais chacune de ces mutations contribue ça c’est vraiment je vais le
Répéter peut-être 15 aujourd’hui chacune de ces mutations contribue très peu au phénotype mais c’est l’ensemble de ces mutations l’effet éditif additif de tous ces centaines voir milliers de mutations qui contribue à la variabilité du trait en question comme la taille ou le poids ça nous amène à introduire le concept de
Architecture génétique d’entrée donc donc l’architecture génétique fait référence à la combinaison spécifique de gènes et de variant génétiques mutation qui soutend un trait particulier cette architecture génétique peut varier considérablement d’un trait à l’autre et peut être influencé par des facteurs tels que la complexité du trait l’interaction entre les gènes et
L’environnement ainsi que la présence de de variations génétiques multiples donc il y a plusieurs éléments euh qu’il faut en tenir compte le nombre de gènes impliqués euh certains traits comme des maladies génétiques peuvent être contrôlés par un seul gène exemple classique la mucovicidose tandis que d’autres trait plus complexes comme la
Taille je vais y revenir beaucoup parce que c’est un trait très complexe peuvent être influencé par des euh multiples gènes donc là on parle de monogénique versus polygénique l’effet des gènes c’est-à-dire chaque gène contribue un trait peut avoir un effet majeur ou mineur sous la variabilité du
Trait en plus certains gènes peut avoir des effets dominants ou récessives comme on a vu on a vu déjà le mode de dominance différents types de variations génétiques tels que les muttion ponctuell les snip qu’on a vu les changements de binaire mais aussi les dél des morceaux qui sont disparus ou
Duplication tout ça va affecter potentiellement d’une façon différent l’architecture du trait l’architecture génétique du trait et enfin les interactions complexes entre les gènes et l’environnement c’estàdire évidemment on n’est pas que le produit de notre génétique et prenons l’exemple plus classique peut-être de l’obésité même s’il y a une mutation qui nous rend
Plus vulnérable à l’obésité la même mutation si je mange de salade et mon frère ce ce goinfre au nutella aura un effet différent la même mutation et là c’est les les interaction gêne environnement déjà Fisher il y a plus dans sièc siècle avait proposer le type d’architecture génétique sousjacente au
Trait continu donc pour appelle les traits trèits phénotypes c’est la même chose les traitsus sont des caractéristiques qui varient de manière graduelle à travers une gamme de valeurs possible comme la taille le poids ou la pression artérielle en revanche les traits discrets ou catégorique sont ceux qui présentent des catégories disttines
Sans variation continue comme les groupes sanguins vous êtes a vous êtes B ou AB mais il y a pas au milieu des choses ou la tolérance lactose vous êtes tolérant ou intolérant donc onc on peut le voir sur le schéma là à gauche Fiser avait postulé ce que l’on connaît comme
Le modèle infinitéimal il postule que la variation des traits quantitatif comme la prédisposition aux malades complexes et la taille est sous le contrôle d’un grand nombre de gènes qui ont des effets très faibles ce qui a un contraste avec l’architecture génétique des très discrets ainsi à droite vous pouvez voir
Une représentation graphique euh de la façon dont les génotype c’est-à-dire on l’a vu déjà le premier cours les différents euh types de mutation peuvent avoir un impact sur les phénotypesus les deux rectangles supérieurs représentent l’ensemble de tous les états génotypiques c’estàdire la tout la variabilité des mutation et environnement possible respectivement et
Les lignes représentent la façon dont les génotypes multiples donc le cercle rouge peut affecter la variabilité du phénotype en fonction des variables environnementales donc avec l’arrivée des études en génomique euh au cours des 15 dernières années notre compréhension de l’architecture génétique des traits qu’il soi discret ou continu c’est
Énormément amélioré ce schéma montre le modèle explicatif c’est probablement le le schéma le plus important de du cours d’aujourd’hui de l’architecture génétique euh des traits donc il illustre la relation entre la fréquence allélique des mutations donc 01 % 0,5 % à partir de 5 % on parle d’une mutation
Fréquente dans la population et donc la fréquence des mutation par rapport à effet des mutations sur le phénotype effet fort effet intermédiaire ou effet faible dans la plupart des cas l’architecture suit une tendance euh qui est sur la diagonale c’est-à-dire les Maladies Rares sont souvent causé euh
Par des variants rares donc sont des variants que sont rares dans la population mais ces variants ils ont un Impa très fort sur le phénotype ok euh la raison pour laquelle ces mutations son RAR ici c’est qu’ils sont très rapidement éliminé par la sélection négative à l’opposé les maladies ou les traits fréquents
Ici comme le diabète ou par exemple sont souvent causés par des mutations que sont fréquentes dans la population et des mutations multiples mais quand je vous vous a dit avant donc mutation fréquente mais avec un faible effet sur le phénotype chacune de ces mutation il peut avoir des exceptions à
Cette règle comme par exemple des variants rares qu’s ont un effet faible sur le trait sur le phénotype le problème est qu’il est difficile de les identifier car il faudrait des des centaines de milliers d’individus et en revanche et ça c’est important on peut avoir des mutations qui sont fréquentes
Dans la population mais qui’s ont un effet majeur sur le phénotype mais alors pourquoi certaines mutations ayant un fort effet sur le phénotype voire une maladie sont-elles fréquentes dans la population pourquoi la sélection naturelle ne les a pas éliminé donc une raison qui peut expliquer cela c’est [Musique]
Que la mutation dont on parle confère un avantage sélective on on va pas s’attarder là-dessus parce qu’on l’a vu au cours des dernières semaines ça serait le cas de la tolérance au lactose ou des différentes mutations impliquées dans la variabilité de la pigmentation de la peau ces mutations sont fréquent dans la
Population et ils ont un fort impact sur le phénotype mais aussi on peut peut avoir des mutations fréquentes dans la population quis ont un impact sur des maladies en des cas les plus emblématiques des mutations fréquentes à effet fort et la mutation connue sous le nom de
D’apinul qui à la fois entraîne la perte complète du gène d’Arc et est un facteur de protection contre le pudisme par Plasmodium vivax donc le gène d’ code pour un récep qui est la peur d’entrée dans les cellules de Plasmodium vivax causant le paludisme et comme vous pouvez le voir sur la
Figure ici en rouge plus est rouge ça veut dire que plus présente est cette mutation euh cette mutation présente des fréquence extrêmement élevée en Afrique ou elle est presque fixée 100 % surtout en Afrique centrale cela la présence de cette mutation empêche que plasmovium vivax puisse rentrer envahir les
Eritrocytes il explique en tout cas en grande parti l’absence de Plasmodium vivax dans certains régions d’Afrique donc l’année cet allèle nul qu’on appelle de Dark présent la valeur des festé c’est-à-dire de différenciation entre population la plus élevée du génome et possède d’autres caractéristiques qui suggère fortement l’action de la sélection
Positive autre raison une autre raison qui peut expliquer la fréquence élevée des mutations ayant en fort impact sur le phénotype et la sélection équilibrante ou parfois connu comme sélection balanceure nous l’avons rapidement abordé lors du premier cours cela se produit par exemple lorsque les héterrozygotes c’est la combinaison des
Deux allèles qui est avantageuse pas juste l’allèle a ou l’allèle t donc au cours des génération on aura une augmentation du nombre d’héterérozygotes dans la population c’est-à-dire là on peut voir que les individus at ils ont une avantage par rapport aux individus AA ou tt donc un bel exemple de
Sélection balancée et la mutation dite HBs dans le gène codant pour l’hémoglobine c’est l’un des exemples les plus frappants de sélection naturelle M ant une mutation délétare à haute fréquence dans la population en raison de la protection qu’elle confère à l’état hétérozygote par qu’ parce qu’elle protège contre le paludisme à
Plasmodium falsyarom donc la mutation s entraîne un changement d’aminoacides et ce qui s traduit par une déformation comme vous pouvez voir ici de la des globules rouges roues rouge dans le sang donc les homozygotes SS sont à temp de drepanocyose une maladie souvent mortel mais les hétérozygotes a S jouissent
D’une protection d’environ 10 fois supérieure contre le paludisme donc la mutation S a une fréquence élevée dans les régions o Plasmodium falsparium falsparom est endémique surtout en Afrique équatoriale ou peut attendre jusqu’à 30 % par exemple au Cameroun en Guinée en Ouganda et au Kenya mais aussi dans certains
Région du Moyen-Orient et de l’Ande du sud de de l’Asie du Sud donc la sélection exercé par le paludisme explique pourquoi la mutation s attend de telles fréquences dans certains populations malgré son effet néfaste à l’état homozigot toujours pour expliquer la présence des mutations fréquentes dans la population
Ayant un fort impact sur le phénotype ça peut s’expliquer aussi par des événements démographiques comme des effets fondateurs ou des goulot d’étranglement en effet si une mutation survient dans une petite population elle peut devenir plus fréquente en raison d’une dérive génétique plus prononcée même si la mutation a un fort impact sur
Le phénotype comparons ici trois populations euh avec des histoires démographiques distantes donc on peut voir les Africains ici ça c’est le passé le présent en expansion démographique les Européens qui ont subi un Goul d’étranglement lors de de la sortie d’Afrique parce que c’est pas tous les Africains qui sont venus en Europe
Toujours c’est un sous-groupe des Africains que vu en Europe et après le Goul d’étranglement c’est-à-dire réduction de la taille il y a une expansion démographique aussi et les Québécois ont population issue d’un effet fondateur on en a rapidement parlé ce qui a entraîné une réduction encore plus forte de leur diversité génétique
Donc aensi une population ces populations présent plus de diversité génétique aujourd’hui les Africains moins les Européens et encore moins les Québécois mais à l’inverse plus la population est petite plus la proportion de variants rouge C par rapport au variant blanc ça sera élevé autrement dit les effets plus marqués de la dérive
Génétique dans les populations plus petites fait que la proportion de variant de la terre peut être plus forte dans C C population là à titre d’exemple la diarrée chlorériforme congénitale une maladie intestinale sévère chez les enfants qui affecte particulièrement les les populations finlandaises où la surditaire éitaire observé dans des
Communautés isolées d’ Costa Rica et enfin le dernier facteurs pouvant expliquer pourquoi certains mutations sont fréquentes dans la population malgré qu’ils ont un effet fort sur le phénotype c’est ce qu’on appelle l’équilibre mutation sélection ces mutation peuvent persister dans la population si la pression sélective n’est pas suff suffisamment forte pour
Les éliminer un des cas les plus emblématiques est une mutation associée au risque de développer la dégénérescence maculaire liée à l’âge DMLA donc cette maladie de l’œil affect le la macula une partie de la rétine qui est responsable de la vision centrale et de la perception des détails cette
Affection se développe généralement chez les personnes de plus de 50 ans et peut entraîner une perte de la vision progressive donc laadmla peut avoir divers facteurs de risque notamment l’âge une exposition excessive à la lumière ultraviolette et une mauvaise alimentation mais aussi la génétique donc en effet un des premières études
D’association génétique à grande échelle c’estàdire en utilisant tout le génomeme en 2005 a identifié une mutation fortement associée à la DMLA et cette mutation en plus est présent à des fréquences importantes dans la population pouvant aller jusqu’à plus de 30 % dans certaines population cettepul cette mutation touche le gène du facteur
De complément h CFH et sa présence a un fort effet sur le phénotype car la présence de cette mutation est associée à un risque accru de développer la forme sèche de la DMLA qui est la forme la plus courante de la maladie dans la raison pour laquelle cette mutation présente cette fréquence
Élevée dans les populations malgré son effet fort sur le phénotype est probablement lié à la ifestation tardive de la maladie ce qui fait que la sélection naturelle ne sera pas en action toutefois la situation plus courante qu’on trouve c’est celle-ci c’est-à-dire la plupart des traits phénotypiques humains qu’il soit bénin
Ou associés à des maladies sont le résultat de nombreux variants génétiques fréquentes dans la population mais chacun chacune de ces mutations a un faible impact sur le phénotype alors là on peut se demander pourquoi on sait ça comment on est on est arrivé à à ce constat en grand partie c’est grâce aux
Études d’association pangénomique appelé jwas de l’anglais genom association studies donc en gr c’est grâce au Jas que notre comension de l’architecture génétique des très complexe c’est considérablement amélioré dans les dernières 10 15 ans voyons déjà comment ces études sont conçu et réalisé tout d’abord il faut choisir un phénotype qu’on a envie
D’étudier la susceptibilité à la tuberculose la taille l’obésité la prédisposition à une quelconque condition psychiatrique donc dans les di de des photy type discret tel que la susceptibilité à maladie donc tuberculose diabète on compare les génome des individus attendent de la maladie des cas qu’on va les comparer à des
Individus qui ne sont pas attend de la maladie les témoins l’objectif est d’identifier des variants génétiques qui sont plus fréquentes chez les cas que chez les témoins ce que sougère une association génétique avec avec la maladie pour les phénotypes continu comme la taille ou le poids on mesure le
Trait d’intérêt dans une grande population puis on analyse les variations génétiques associées à ces différences graduelles sans comparer un groupe de cas et un groupe de témoins quel que soit le phénotype on foit euh la Corte établie on étudie la variabilité génétique de tous les individus
Cela peut se faire à travers des puces de génotypages qui analy des millions de mutations dansun notre génome ou en séquençant le génome entier ce qui est plus informatif parce qu’on a l’information de tout le génomeme mais c’est plus coûteux une fois la génétique de la corde caractérisée on passe aux
Analyses statistique pour les diis très discret des tests comme la agressions logistique sont couremment utilisées pour évaluer l’association entre les variantces génétiques et le statut de la maladie les résultats sont souvent présentés sous forme de ce qu’on appelle rapport de côte en anglais h rtio par
Exemple si on a un rapport de côte supérieur à 1 ça indique que la une mutation donné est plus fréquent chez les malades que chez les témoins ce qui indique un risque associé à cette mutation pour les diis de de traits continu comme la taille des méthodes telleles que l’agression linéaires sont
Couramment utilisés pour évaluer la relation entre les variantes génétiques et le phénotype les résultats dans ce cas-là sont présentés sous forme de taille d’effet par exemple ce qu’on appelle les coefficients BTA ce qui indique à quel point un Variant génétique contribue à la variabilité du phénotype par exemple la variabilité de la
Taille quel que soit le type de phénotype étudié les résultats du des jwas sont souvent présentés sous forme de diagramme de manatan on l’a vu rapidement je pense dans un décours où C tour le le l’axe de X présent les différents chromosomes et l’axe des Y représent le le la valeur p c’està-dire
La la significativité statistique de l’association et vous voyez que on appelle diagramme de manatan parce que quand il y a des tours ça veut dire que cette région par exemple ici dans le chromosome 4 est associée à la maladie une fois on a identifié les signau
D’association ici il y en a 1 2 et 3 qui survit la seuille ici de significativité il est crucial de les répliquer dans une Corte indépendante sans réplication il existe un risque accru de fois positif ou une association détectée dans laaccord initial pour être simplement être dû au hasard plutôt qu’à une véritable
Association biologique donc la motivation majeure des des jwas et d’utiliser ces associations génétiques identifier pour déterminer la cause biologique des phénotypes qu’on étudie et fournir dans les meilleur des cas un point de départ pour des futures interventions thérapeutiques i une fois les signaux d’association d’association identifié l’objectif est d’identifier la mutation causale
C’est-à-dire celle qui a un véritable impact sur le phénotype en effet pour chaque signal d’association encore une fois vous avez un diagramme ici de manatan si on prend cette tour on n pas une mutation on a tout un ensemble de mutations c’est ça qui fait la tour associé au phénotype et pourquoi parce
Que tous ces mutationsl sont associées sont en ce qu’on appelle un jargon un déséquilibre de liaison sont sur le même aplotype donc même s’il y a a une seule mutation causale qui est associée au phénotype cette mutation comme elle était associée à plein d’autres tous les autres le seront entre guillemets faussement
Associés au phénotype c’est pour cela qu’il faut faire ce que s’appelle une cartographie fine F mapping que c’est par exemple on va prendre cette tour ici on fait un zoom ici et on va essayer de choisir ces quatre mutations que sont probablement les plus causales les plus à même d’inclure la mutation causale
Parce que sont celles qui présentent le niveau de significativité plus important la causale c’est celle que j’ai mis en bleu ici les annotations fonctionnelles du génomeme euh comme le fait de savoir si ça c’est un promoteur si ça c’est une région qui est ouverte de la chromatique
Peuvent aussi nous aider euh et peuvent être intégrés au résultat des jwas pour identifier les mécanismes moléculaires qui sont perturbés par la mutation bleue en l’occurrence ici par exemple dans ce cas-là on peut voir que la mutation bleue ici on l’a identifié après on la positionne sur l’organisation du génome
C’est public tout ça et vous vous dites ah tiens elle est localisée ici elle tombe pas dans un gène elle est dans une région intergénique mais attiens ici elle tombe dans une région ouverte de la chromatine qui dit région ouverte de la chromatine dit région qui est accessible
À des facteurs de transcription qui vont arriver et ça va pouvoir s’exprimer on peut aussi utiliser pour mieux comprendre les effets de cette mutation ce qu’on appelle on peut faire une cartographie de l’ossile de caractère quantitative par exemple d’expression on va voir si la mutation bleue ici en l’occurrence on voit que la
Mutation bleue les différents génotype de cette mutation affecte le niveau d’expression d’ gène a attient mais ils affectent pas B il ils affectent pas c donc finalement tout cette histoire pour vous dire on a identifié au sent de la T la mutation probablement plus causale on a identifié
Qu’elle est localisée dans Z région ouverte de la chromatine et qu’en plus cette mutation est associée comme vous l’avez vous exprimer plus le gène a imaginons si cette mutation était associée à un risque de développer la tuberculose nous pourrions alors connaître le gène impliqué comprendre que plus d’expression de ce gène
Entraîne une risque plus élevé de développer la maladie et envisager éventuellement de mesures thérapeutiques visant à moduler la fonction de ce gène d’autres approches pour mieux comprendre l’impact fonctionnel des mutations identifiées par les inclus des essais invitro ou des études sur des modèles animant le premier j à grande échelle
Date de 2007 et a été réalisé par un consortium financé par la welcome trust c’est une fondation britannique à but non lucratif qui en gros finance la recherche pour la santé ça serait un peu l’équivalente un peu un peu plus riche mais serait l’équivalente de la Fondation pour la Recherche Médicale en
France cette étude a adopté une approche qu témoin donc des groupes des personnes com maladie qu’on va comparer avec groupe de personnes qui ne l’ont pas sur cette maladie comparant 14000 cas à 3000 témoins donc ces comparaisons ont permis d’identifier 24 régions du génomme ici présenté en verre sur les 6
SEP diagrammes de manatan que je vous présente associé aux maladies étudiées donc une région associée au trouble bipolaire une pour la maladie coron coronarienne 9 pour la maladie de chrô 3 pour la polyarthrite rhumatoïde 7 pour le diabète de type 1 et 3 pour le diabète de type 2 donc c’est découverts qu’ils
Ont été largement répliqué par la suite ont éclairé pour la première fois la compréhension des bases génétiqu des maladies complexes et fréquentes dans la population ils ont surtout vous fournit des perspectives méthodologiques pour la poursuite depuis 15 ans maintenant des études de type jwas d’ailleurs depuis cette étude le
Nombre de jwas n’a cessé d’augmenter donc ce graphique illustre l’évolution de 2007 à 2022 de ces études en rouge vous avez la taille euh de chaque du au début c’était quelques milliers dans les meilleurs des cas aujourd’hui jusqu’à 2022 on est à des centaines de milliers d’individus qui ont été étudiés
D’un point de vue génétique évidemment plus la taille de l’étude est important plus de chance on a ici en ver de de découvrir des nouvelles associations pour une raison très simple si une mutation à a un effet faible la plupart d’ailleurs il faut augmenter la taille des échantillons
Pour que cet effet pour qu’il y ait plus d’individus que l’ et pour pouvoir voir l’effet mais si une mutation a un effet très faible il faut encore augmenter beaucoup plus la taille de l’échantillon donc le succès des jwas a été particulièrement favorisé par le développement des grandes biobanques
Composé des milliers voire des centaines de milliers d’individus pour lesquels les données cliniques et phénotypiques sont obtenues et la variabilité de leur génome caractérisée parmi ces biobanques on peut citer probablement une des plus connues de par le de par son succès la UK biobank euh développé au Royaume-Uni
Et comprenant plus de 500000 individus volontaires établi dans le but de comprendre les facteurs impactant la santé et le développement de des maladies don la UK biobank a permis a permis la réalisation la réalisation des jwas portant sur des centaines de traits quantitatifs notamment des traits anthropométriques taille poids sanguin métabolique
Cognitif d’imagerie cérébrale et des symptômes dépressifs d’autres initiativ existe tel que de code genetics en Islande c’est une des pionnières dans dans les bioban était fondé en 96 et le concept était d’étudier le plus grand nombre d’individus islandais d’ailleurs 2 tiers de toute lap ation islandaise a participé à cette étude
Euh afin d’identifier des gènes impliqués dans différentses maladies comme la schizophrénie et différents cancers et grâce à des codes génétics on a découvert un grand nombre de gènes impliqués dans des maladies vraiment importantes d’autres initiatives incluent biobank Japan au Japon finen en Finlande ou plus récent m le programme de recherche
Olovas nous tous en français de des États-Unis donc l’objectif de ces initiatives est de comprendre dans quelle mesure la génétique l’environnement et les habitudes de vie notre mode de vie comment ça ensemble participe à nos différences face au malades grâce à ces études comme je vous disais nous avons beaucoup appris donc sur
L’architecture génétique des phénotypes complexe mais ce qui est encore plus important pour la recherche et pour la connaissance c’est que tous ces données sont publiques et accessible à tous les chercheurs donc des bases de données t que les Jas catalogue le catalogue du was ou l’atlace du was offre un accès aux
Mutations associé à des milliers de phénotypes fournisant des informations telles que imaginez que vous vous intéressez sur les mutations associées je donne toujours le même exemple parce que c’est une des premières maladies sur lesquelles j’ai travailler infectieuse la tuberculose vous intéressez à au facteurs génétiques associés à la
Tuberculeuse donc vous allez au Jas catalog et vous rentrez tuberculeuse et bousseur tous les mutations qui ont été associé à la tuberculose pour chaque mutation l’effet de la mutation sur le phénnotype et la valeur p c’estàdire le le niveau de euh significativité donc je vous parlais du
Jwas catalogue c’est une des bases de données en ligne les plus utilisées et rens tous les résultats des jwas réalisés sur des nombreuses maladies et traits dans le dernier recensement donc le 11 février donc il y a un peu plus d’un mois euh la base de données contient des
Données de plus de 40000 études du was sur plus de 5000 trait ou phénotype les T util les utilisateurs peuvent télécharger les données d’association comme je vous disais c’est-à-dire quelles mutation et gènes ont été associer à tel ou tel phénotype on peut interroger la base de données de différentes façons on peut
S’intéresser en maladie comme je vous disais avant vous tapez tuberculose et vous obtenez les mutations qui ont été associées mais on peut faire à l’envers ceci vous pouvez vous intéresser parce que vous êtes généticien ou médecin ou à une région du génome donc vous mettez les coordonnées
De cette région de génome voire une mutation et la base de données va dire tous les phénotypes qui ont été associés à cette mutation par exemple imaginons qu’on s’entéresse à l’IMC donc l’endice de masse corporelle BMI en anglais donc vous mettez BMI et C et déjà bon vous
Savez que le pour ceux qui ne savent pas j’imagine que tout le monde le sait mais l’IMC se calcule en divisant le poids par le carré de la taille et ça sert plus ou moins pour comprendre si quelqu’un est en sous-poids moins de 20 un poids normal entre 20 et 25 en
Surpoids 25 30 et en obésité plus de 30 donc on peut voir déjà si on interroge la base de données sur l’IMC que il y a 21 publications sur le sujet et 73 mesur plus ou moins approximative de l’IMC qui on été étudié on peut aussi visualiser ou ne pas visualiser parce qu’on
Comprend rien ici mais je vais y revenir les résultats de la base de données sous forme de diagramme représentant comme vous voyez les différents chromosomes du génom et les mutations dans chaque chromosome associé aux différents phénotypes qui sont présentés les différents phénotype avec un code de couleur qui qui représente différents grands catégories
De phénotype donc évidemment comme ici c’est tout le génome il y a des centaines de milliers de mutations qui ont été associées on voit rien mais déjà si on voit ici si on regarde ici on peut voir que il y a par exemple plus de 600 mutations qui ont été associées aux
Maladies touchant le système digestive plus de 1600 aux maladies cardiovasculaire plus de 1000 aux maladies métaboliques et plus de 2000 aux maladies affectant le système immunitaire mais on peut faire un zooming pour essayer de comprendre quelque chose on va se focaliser sur une partie des quatre premiers chromosomes
On peut commencer déjà à voir qu’il y a plus de bleu ici mais on voit pas grand-chose mais on peut voir mieux si on se concentre sur euh on va s’intéresser maintenant par exemple sur deux phénotypes donc l’obésité et la taille donc par exemple si on interroge la base de
Données pour ça on peut voir qu’il y a 43 associations associé à l’obésité si vous envoyez quelquesunes ici une une une ici une autre ici évidemment dans le reste de génome que je vous ai pas montrer parce que sinon on verra rien et il y en a quand même
724 qui explique la taille qu’est-ce que ça veut dire une association je vous rappelle qu’une association c’est juste une mutation qui explique un peu le phénotype c’est ça que ça veut dire il y en a moins comme vous voyez pour la taille pardon pour le poids que pour la taille on sait
Aujourd’hui que l’héritabilité qu’est-ce que ça veut dire la façon dont un phénotype est expliqué par la génétique est plus important T pour la taille environ 40 % que pour le poids que le poids est environ 18 20 % est expliqué par la génétique mais le poids est beaucoup plus influencé et influençable
Évidemment par l’environnement c’est-à-dire ce qu’on mange ensuite on peut se focaliser même sur une mutation une région on va aller s’intéresser à cette région que je vois ici bleu donc je me dis tiens cette région du chromosome 2 est associé à la taille donc je clique là et ça va me
Donner tous les mutation associée à la taille de cette région le phénotype évidemment taille et la valeur p vous voyez qu’il y en a qui sont très significatives il y en a qui le sont à peine le le seuil de significativité souvent utilisé dans les j c’est 10- 8
Et vous pouvez allit à chaque publication les publications quand repora ça si vous voulez faire un étude plus approfondé donc plusieurs jwas notamment cell portant sur la taille ont dépassé le seuil symbolique de millions de participants vous imaginez une étude qui rapport la variabilité génétique de plus de million de millions de
Personnes par exemple dans cette étude qui date de fin 2020 22 les auteurs ont étudié la variabilité génétique de la taille don la stature de 5,4 millions d’individus d’origine diverse toutefois comme vous pouvez le voir ici et ici d’ailleurs aussi euh plus de 75 % d’entre eux é étaient d’origine
Européenne suivie de 1 à 8 % d’individus provenant d’autres origine tel que l’Asie de l’Est et du Sud l’Afrique ou les populations d’origine latino-américaine cette étude a identifié plus de 12000 mutations associé à la taille ces mutations sont regroupé en environ 7000 régions du génom couvrant 21 % du génom
Pour que vous vous rendez compte du niveau de polygénicité expliquer qui explique la taille donc ils ont estimé que ces mutations dans leur ensemble explique 40 % de la variance phénotypique euh dans les populations dans la variance phénotypique de la taille des populations d’origine européenne mais seulement environ 10 à 20
% dans les populations d’autres origines donc cette moins bonne prédiction de la taille à partir de la génétique dans d’autres populations autres que les Européens et dû au fait qu’il y a un BIA dans l’étude qu’on voit là-haut et le biais est qu’il y a une surreprésentation d’individu d’origine
Européenne aini l’étude ne tient pas compte comme il se doit des différences de fréquence allélique entre population les interactions entre le gène et l’environnement entre autres acteur quoi qu’il en soit cette étude fournit une cartographie la plus complète qu’elle existe aujourd’hui des régions génomiques contenant la grande majorité
Des variantes associé à la taille d’ moins pour les populations d’origine européenne elle montre également l’effet additif d’un grand nombre de variants génétiques sur la taille même si je vous rappelle hyper important l’effet de chacune de ces variants est faible ce qui m’amène à introduire un des concepts les plus importants à
Présent et pour le futur un génomique humaine que c’est le concept des score de risque polygénique car la plupart des traits on a vu que sont polygéniques et c’est précisément l’effet cumulatif de multiples mutations qui aura un véritable impact sur le pH photype ces scores sont calculés à partir des
Données des jwas qu’on vient de voir pour prédire les risqu qu’un individu développe une maladie en se basant sur la génétique alors Leal le calcul des scores de risque implique généralement l’attribution d’empoid à chaque mutation qu’on trouve en fonction de l’effet de cette mutation sur le phénotype tel que mesuré par les
Coefficients bêta si c’était un trèit quantitatif cont la taille ou le rapport des côtes si c’est la susceptibilité en maladie ces poids de chaque mutation associée plus ou moins au phénotype sont ensuite combiné dans un score total pour chaque individu généralement en utilisant une méthode de sommation pondéré donc pour
Résumer voici les étapes nécessaires pour calculer les Scor tout d’abord on obtient les statistiques qui provienent de l’étude des j c’est-à-dire l’effet des mutation qu’affecte le phénotype ici évidemment pour faciliter je vous présente juste quatre mutations donc vous voyez la mutation 1 augmente le risque par exemple de 1,5 le 2 moins
05 et comme ça après vous prenez tous les individus que vous avez étudié et vous faites les génotypes vous savez que pas pour chaque région on a toujours deux allèles et ici je vous en monre que quatre évidemment donc dans le sonnip 1 il est at snip 2 il est CG dans le
Sonnip 3 il est tt et dans le snip 4 il est c ensuite on passe au calcul du score de risque pour chaque individu en additionnant la taille des effets de tous les mutations associé au phénotype par exemple prenom toujours l’individu 1 l’individu 1 il est ici il est at donc
Ça veut dire qu’il y a au moins une a donc 1,5 1,5 CG donc il a en C donc – 05 PT il est homozygot et une t ça vaut 2 dans ça veut dire 4 et le dernier c’est c’est 1 il a pas donc zé donc on attribue ce
Point donc vous voyez pour chaque individu il y aura un poids un score qui tient compte de l’effet de chacune des mutations et enfin vous pouvez voir ici euh une analyse de régression linéaire est réalisée sur les score de risque polygénique pour évaluer et prédire l’effet du corps de risque sur le
Phénotype donc savoir où vous vous placez de la distribution donc l’intérêt pardon l’intérêt des des scors de risque polygéniqu est de les utiliser en génétique médical pour évaluer le risque génétique individuel de développer au maladie complexe comme maladie cardiovasculaire diabète de type 2 ou cancer donc bien que nous
Ayons avancé beaucoup sur la compréension des bases génétique des maladies complexes le grand défi scientifique et éthique qui reste dans le domaine et le manque de diversité dans l’inclusion d’individus de différentses origines géographiques est exposé à différents environnements et différents modes de vie plus de 78 8 % des études en
Génomique humaine aujourd’hui portent sur des individus d’origine européenne tandis que les individus d’origine européenne ne représentent que le 16 % de la population mondiale outre toute considération éthique cette absence de diversité entrave le transfert de découverts génomique entre populations par exemple on vient de le voir comme pour les c’est le cas des
Scores de risque polygéniqu qui ont une capacité de prédiction beaucoup plus important beaucoup plus fine beaucoup plus robuste chez les individus d’origine européenne créant aussi une disparité importante dans leur utilisation médicale deuxièmement la plupart des études se concentrent pas seulement sur des individus d’origine européenne mais
Aussi sur des individus qui ont un mode de vie euh occid ent urbain ainsi un autre défi auquel nous sommes confrontés c’est de mieux prendre en compte les interactions jeune environnement largement négligé dans la plupart des études actuelles par exemple comme je vous disais une mutation associée à un risque
Accru au surpoids n’aura pas nécessairement le même effet selon le régime alimentaire de la population étudiée et enfin un autre défit des études actuelles est la prise en compte très important car je vais y revenir de la pleéotropie c’està-dire la capacité d’un gène influencer plusieurs phénotypes en même
Temps ce qui est très courant dans le génome humain de nombreux gènes ont des effets sur plusieurs caractéristiques physiologiques et des mutations dans ces gênes peuvent conduire un éventail des phénotypes ou de maladies par exemple des gènes impliqués dans le développement embryonnaire peuvent également jouer un rôle dans le
Fonctionnement du système immunitaire ou dans la régulation de la croissance cellulaire ce qui nous amène à finalement ce que nous intéresse que c’est la sélection dans cette heure d’introduction c’était juste pour pouvoir comprendre comment les traits plus courants phénotypiques que sont polygéniqu comment ils sont soumis à la sélection
Naturelle donc nous avons vu des exemples de mutation à fort effet sur le phénotype l’exemple des gènes que nous permet de digérer le lait qui subissent d’importants balayages sélective après la sélection avec des exemples monogéniques ça on l’a vu mais ce qui est important de voir c’est que
Nous venons de voir que la plupart des traits phénotypiques humaines humains sont polygén alors comment la sélection agit-elle sur ces traits polygénique ça c’est l’attendu dans un cas monogénique gêne de la lactase on l’a vu j’y reviens pas mais ce qui est important de comprendre ici c’est que
Euh à droite dans le modèle polygénique avant la sélection les allèles rouges existent déjà à des fréquences modestes certes mais existe déjà dans la population dans une multitude de gènes euh par exemple ici les allèles rouges peuv être considéré comme étant des allèles qui déplacent tous le phénotype
Vers la même direction par exemple des mutations qui augmentent légèrement la taille dans la population générale la stature donc après la sélection la fréquence de ces allèles que vous pouvez voir ici favorisé à augmenté mais dans ces chémin ils n’ont pas été fixés en à locus quelconque ce qui est
Important à comprendre ici c’est que tandis que les signatures moléculaires d’un balayage sélectif classique à gauche sont relativement faciles à détecter on l’a vu différenciation génétique très important entre la population entre population entouré d’un aplotype longue la signature dans la sélection positive dans la sélection polygénique excusez-moi est très difficile à
Détecter mais une caractéristique important de la sélection polygénique et sa rapidité par rapport au Balas sélectif conventionnel donc pour les bas sélectif conventionnel à gauche gène de la lactase il faut des cent de générations pour qu’une mutation favorable passe de 20 % à 80 % des milliers d’années on l’a vu déjà en
Revanche pour un trait polygénique que c’est la plupart des traits il suffit des petits changements de 1 2 % de fréquence dans la population parce que chacune de sa mutation on va prendre la taille imaginez-vous que c’est mieux être plus grand inventire chacune des milliers de mutations impliquées dans la taille va
Changer je 1 2 % dans la population c’est très facile ça en quelques générations chacune de ces mutations n’aura pas un grand impact parce que chacune explique quelques millimètres mais l’ensemble de toutes ces mutations va faire qu’en quelques générations la population va grandir de quelques centimètres donc ce qui est important
C’est que la sélection polygénique par rapport aux autres types de sélection qu’on a vu les semnes précédent peut être extrêmement utile pour une adaptation rapide à l’environnement alors quels sont les attendu de la sélection polygénique donc la sélection d’entrit polygénique fait augmenter ou diminuer le score polygénique moyen selon la direction de
La sélection prenons le cas où la sélection favorise une taille plus importante dans la population donc dans ce cas les scors polygéniques vous le voyez ici en rouge seront légèrement déplacés vers la droite car après sélection la taille moyenne de la population augmentera de quelques centimètres donc ce changement
Phénotypique se produit à travers comme je vous disais des petit changement dans la fréquence des centaines voire des milliers de mutations qui contribuent au phénotype donc ici nous pouvons observer que les mutations qui sont associées à la taille en rouge présent en moyenne une fréquence plus important que la r du
Génome ce qui est une indicateur de la sélection polygénique c’est exact ement sur cela que diverses études se sont penché en évaluant les changements de fréquence des mutations associé à la taille dans la première étude les auteurs ont examiné ici les fréquences des mutations associé à la taille par rapport aux
Fréquences des mutation du reste du génome puis on comparait cette distribution entre les Européens du Nord et les Européens du Sud en sachant que les Européens du Nord sont connus pour être plus grands à moyenne que les Européens du Sud donc vous pouvez voir ici la distribution des différences de fréquence allélique
Entre Européens du Nord et du Sud par rapport à tous les mutations de leur génome et ce que vous pouvez voir c’est que les mutations qui sont associées à la taille sont beaucoup plus différenciées entre européen du Nord et européen du Sud que ce qu’on s’attend pour le reste du
Génome donc cette étude a montré que les mutations associées en taille plus grande sont plus fréquentes chez les européen duur que ce que le hasard voudrait c’est-à-dire le reste du génam donc cela a constitué un premier indice d’une sélection polygénique associée à la taille du moins en europeope
Donc la deuxème étude vous voyez à droite a élargi l’analyse à différents traits phénotypiques tels que la taille toujours mais aussi pigmentation de la peau indice de masse corporelle et maladies telles que diabète maladie de Crone et colite ulcéreuse et en utilisons une autre méthode ils ont
Conclu que la taille est dans une moindre mesure mais toujours significative la pigmentation de la peau sont deux très polyg qui ont été soumis aux effets de la sélection polygénique cependant la sélection polygénique pour la taille a été plus récemment remise en question par des études ultérieures en effet les études de sélection
Polygénique sont très sensibles à certains biè tel que la présence de ce qu’on appelle la structure de population c’est-à-dire la présence de différents composants génétiques subtiles au cent d’une population par exemple on va étudier un Corte il a lieu que la cor soit homogène d’un point de vue de
Génétique cette Corte est fait de deux groupes légèrement différents génétiquement ça s’appelle la structure de population donc à Tite d’illustration imaginez une joisse pour la taille basé sur un échantillon prélevé dans deux populations génétiquement différenciées où les individus échantillonnés dans l’une sont à moyenne plus grands que ceux de l’autre en
Raison des différences environnementales plutôt que génétique donc sans contrôle approprié dans la cororde que vous étudiez pour corrigeit la structure de la population les différences subtiles des deux groupes au sang d’un Corte l’estimation desffets des mutations sur le phénotype en l’occurrence sur la taille reflectera refléctterait la somme de l’effet
Génétique réel et de la contribution environnementale en conséquence les mutations avec des fréquence plus élevée dans la population de grande taille auront tendance à être identifié comme augmentant la taille en tout cas avec un effet plus fort que le véritable effet biologique et c’est exactement ce que ces études
Ils ont constaté parce que ce qu’ils ont vu ça c’était les deux études précédent que je viens de montrer où il se trouvaient la présence de la sélection polygénique mais après ce qu’ils ont fait t ces études ici ils ont utilisé une autre biobanque que c’est la UK biobank je vousi parler à
Que elle est plus homogène génétiquement et tous ces études ils ont plus corrigé pour une potentielle présence de structur de la population ils ont vu que tous les effets sont disparus ce que leur a permis de de conclure que en tout cas en Europe euh les
Euh ils ont un peu invalidé la présence de la sélection polygénique expliquant les différences de taille entre les Européens du Nord et les Européens du Sud donc pour nuancer un peu ces résultats quand même assez négatif une une étude plus récente menée sur la population sarde l’une des populations
Présentant la plus petite taille des populations européennes a révélé une signature de sélection polygémique pour la petite taille chez les Sardes tout en corrigeant convenablement par une potentielle structure de population donc c’est ces observations suggèrent un impact dû peut-être à l’effet insulaire SIM similaire à ce qui a été
Observé dans d’autres populations et dans d’autres espèces de mammifères insulaire devenir plus petit par rapport à leurs homologues continentaux justement intéressons-nous à une population ensulaire connu pour sa petite taille une population de l’île de floress en en Indonésie où les habitants mesurent en moyenne moins de en 45 m ce qui est
Intéressant c’est que dans la même île localisé ici dans l’île de floress en 2003 des rest fossile d’une espèce étente du genre homin que l’on a appelé par la suite homme de flleoresse Homen florésensus ont été découvertes dans la mêmeîle dans l’omme de floress était aussi de petit petite taille mesurant à
Peine 1 m donc dans cette étude les chercheurs ici ils ont examiner la variabilité génétique de la population actuelle de l’île de floresse pour déterminer si leur petite taille leur petite stature était d un ancien métissage avec l’homme de floress qui était petit aussi donc tout d’abord ils
Ont comparé la diversité génétique des de la population de flleuress avec d’autres populations et il voit que sont assez proches des autres populations de du Sud-Est asiatique deuxèe chose euh ils ont cherché dans le génome des habitants actuels de floresss s’il y avait des traces potentielles d’un autre des
Traces génomiques d’ untrogression d’un are hominine comme on a vu pour l’intogression de néandertalien chez nous tous ou des Denisoviens en Asie du Sud ils ont vu qu’il y en avait pas ce que leur a permis de dire que la petite taille actuelle des individus de l’île de floresse ne provient pas d’un
Métissage ancien ancien avec l’homme de floress enfin ils se sont intéressés aux bases génétiqu de la petite taille actuelle et si le phénotype de petite taille se son des était une consé de la sélection polygénique on s’attendrait à observer des fréquences plus élevées de mutation associé à la petite
Taille dans l’île de floress que dans les autres populations il en effet ils ont constaté comme vous pouvez voir ici que les individus de l’île de floress sont les seuls à présenter un enrichissement un mutation associé à une petite taille en violet par rapport aux attentes sous neutralité en bleu donc
Cette observation combinée à l’absence d’ancien métissage avec l’homme de floress suggère que la petite taille insulaire est apparu indépendamment dans au moins deux lignées humaines l’homme de floress et la population actuelle distante sur l’île de florè dans mon laboratoire nous avons aussi nous nous sommes aussi intéressés à la sélection
Polygénique liée à la petite taille sur une autre population dont on en a parlé largement que c’est les populations des chasseurs cilleur de la forêt d’Afrique centrale mais on n pas parlé de la sélection polygénique ici nous avons examiné dans quelle mesure des centaines de mutations associées à des
Phénotypes la taille la ménarque c’est-à-dire l’âge des premières menstruation ménopause euh pigmentation de la peau et autres donc dans quelle mesure des centaines de mutations associé à ces phénotypes sont plus enrichis en signature de sélection que le reste du génome ce que serait en signe que ces
Phénotypes ont été sumis à la sélection polygénique qu’est-ce qu’on a vu on a vu que le phénotype qui est plus qui présent plus de signes de sélection polygénique c’est la taille chez les cinq groupes de chasseur cuueilleur évidemment absent chez les deux groupes d’agriculteurs ce qui pourrait suggérer
Que la petite taille chez les chasseurs cuilleurs de la forêt d’Afrique centrale a été avantage jeu ça on l’avait vu déjà mais aussi d’un point d’un point de vue polygénique on voit aussi euh certains très reproductifs qui ont l’air d’avoir été sous sélection polygénique ce qui est cohérent avec la nature adaptative
De la reproduction précoce comme nous l’avons vu la semaine dernière mais après nous avons examiner nous ont dit est-ce que la pleéotropie pourra expliquer ça c’est-à-dire est-ce que si des variants associés à la taille peuvent expliquer d’autes traits parce que les mêmes variants sont dans des gènes qui sont impliqués dans des
Fonctions différents on vient de le voir donc nous avons ici au milieu répéter le même analyse pour tous ces traits mais en excluant tous les morceaux du jeune homme que sont associés à la taille et qu’est-ce qu’on voit qu’on perd toutes signe de significativité et après on a fait à
L’inverse on s’est dit ok on va voir on va enlever ici la ménarque tous les mutations associées à la ménarque et on va voir si la taille reste significative et on voit que quel que soit le phénotype qu’on enlève la taille reste toujours significative chez les différents groupes de chasseurs
Cuilleurs donc ce résultat montre que le véritable suggère en tout cas que le véritable phénotype adaptatif c’est la petite taille dans la forêt et que les autres phénotypes ne sont que le résultat de la pléotropie c’està-dire que les allèles associés en plus petite taille sont associés à d’autres phénotypes alors en
Résumé de ce que nous venons de voir la plupart des phénotypes humains sont polygénique ces phénotypes résulent d’un grand nombre de mutations chacune ayant un effet faible sur le phénotype final la sélection polygénique hyper important du fait de sa rapidité est probablement le mécanisme d’adaptation génétique le plus courant dans l’histoire de notre
Espèce toutefois détecter cette sélection ce type de sélection reste toujours encore un défi dans le domaine car c’est un défi méthodologique il y a beaucoup de facteurs confondants et de plus les changements de fréquence que c’est ce qu’on utilise le plus en génétique de population à niveau de la plupart des mutations
Individuelles est très subtile et ne peutê ne peuvent pas être détectés par des méthodes traditionnelles bien que des progrès étaient réalisés avec des approches alternatives celles-ci sont encore en cours euh et en cours de développement et représent vraiment un domaine de recherche très actif donc pour conclure aujourd’hui
J’aimerais que nous nous posions une question plus générale quel que soit le régime de sélection naturelle qu’on a vu au cours des dernières semaines balayage sélective sur mutation de noveau balayage sélectif sur mutation préexistante sélection polygénique aujourd’hui quel est l’impact de tout ça sur notre santé aujourd’hui en effet ce
Qui a été avantageux un certain moment de notre passé avec des changements de mode de vie euh ou des changements environmentaux peut se révéler des l’ét aujourd’hui de plus quand on vient de voir en raison de la pleotropie une mutation en particulière peut s’avérer avantageuse pour la
Survie même si la même mutation a des effets de Léter sur d’autres traits certes moins grave mais qui affecte notre santé aujourd’hui donc examinons quelques exemples de ce paradoxe évolutive c’est-à-dire des dommages collatéraux de la sélection naturelle du passé sous la santé des individus d’aujourd’hui la semaine dernière nous
Avons vu de exemples je veux pas revenir de deux gènes qui sont impliqués dans l’adaptation des populations de l’Arctique à l’alamentation riche en acide gras ce gène en particulier et la même mutation est associée à l’hypoglycémie et la mortalité infantile on avait vu aussi qu’une mutation dans ce gène le seul récepteur
Connu pour le froid a des fréquences très important dans les populations européennes la même mutation est associée à la migraine ce qui pourrait expliquer l’incident plus élevé de cette condition dans les populations d’origine européennne des données aussi épidémiologique et génétique indique que des telles inadéquations évolutives auraient également pu influencer la
L’incidence de certaines maladies métaboliques comme l’obésité ou le diabète de type 2 donc déjà en 1962 James Neill un un généticien américain avait émis l’hypothèse qu’il a appelé du gène économe ça veut dire quoi ça veut dire qu’il y aurait eu un avantage sélective au cours de l’évolution en faveur des individus
Possédant des gène capable de stocker et d’utiliser au mieux les nutriments pendant les période de famine avec un peu de nourriture on peut survivre parfaitement mais avec les changement du mode de vie et une alimentation abondante dans beaucoup de populations en tout cas c même variant génétique d’épargne entre guillemets serait
Aujourd’hui responsable de certaines conditions comme l’obésité donc l’hypothèse du généconome est souvent invoquée pour expliquer par exemple l’incidence accrue de l’obésité ou du diabète dans certaines populations du Pacifique Sud où comme vous pouvez voir l’obésité dépasse dans beaucoup de ces populations le 50 % de la population une étude menée en 2016 a
Identifié au 100 de la population de samoin en Polynésie une mutation dans le gène crberf qui est associé tour de manatan vous vous Rappelz cette mutation est associée à un indice euh fort de IMC donc l’indice de masse corporelle donc obésité mais cette même mutation est entourée des aplotipes
Longues donc que c’est une signature de sélection positive cependant ce qui pourrait expliquer ce qui pourrait être un vrai euh exemple de gène économe cependant cette observation n’ était pas reproduite dans d’autres populations du Pacifique et l’hypothèse selon laquelle la fréquence élevait 20 % environ de la population de cette
Mutation résulte simplement de la dérive génétique le hasard euh reste plausible enfin regardons euh les conséquences de l’adaptation passer au pathogènes sur notre santé actuelle et on va finir avec ça je vous avais dit que pour certains chose je m’autorisais à parler de pathogènes cette année donc
Nous avons utilisé ça c’est un étude de notre laboratoire une collection de génomes anciens d’Européens couvrant les 10000 dernières années de notre histoire donc la dééntion comme nous l’avons vu l’approche paléogénomique nous permet d’interroger quelles mutations ont augmenté en fréquence au cours du temps comme dans
Le cas du gêne de la actctas qu’on a largement vu qu’on a détecté que la que vous voyez ça c’est euh 10000 ans jusqu’aujourd’hui qu’il a commençait la sélection naturelle à agir dans les 6000 dernières années donc dans cette étude la question était de savoir quelle mutation ont augmenté en fréquence par
Sélection au cours des 10000 dernières années à niveau de tout notre génome cette approche nous a permis d’identifier 89 gènes porteurs des mutations avantageuses donc deux éléments sont importants à noter premièrement un grand nombre de ces gènes sont impliqués dans des fonctions immunitaires l’immunité innée en particulier notre première ligne de
Défense contre les pathogènes deuxièmement la plus 80 % des des événements de sélection quand on peu datait pour chacune de ces mutations quand la sélection a commencé à agir pour 80 % des cas l’âge de début de la sélection et euh après le début de l’âge de bronze c’est-à-dire au cours des 4500
Dernières années ainsi notre étude suggère que la majeure partie de l’adaptation humaines aux maladies infectieuses s fait dans les quatre dernières millénaires étude qui étit euh confirmé il y a quelques semaines ou un mois par Deut études ensuite nous nous sommes focalisés sur l’évolution des phénotypes polygéniques pour cela ce qu’on a fait
C’est on a pris des centaines de mutations associées d’une part à des maladies infectieuses il y après des centaines de mutations aussi associées à des maladies autoimmunes et inflammatoire et ce qu’on a vu c’est que en moyenne c’est très subtile le risque des maladies infectieuses tend à
Diminuer au cours du temps et d’une façon concomitante le risque de maladie autoimmune et inflammatoire il a une tendance à augmenter au cours du temps si vous pouvez voir juste pour une mutation parce que c’est beaucoup plus clair et une mutation augmentant le risque de la maladie de chrô vous pouvez
Voir il y a entre 7 et 10000 ans 5 7000 ans jusqu’aujourd’hui comme il y a eu une augmentation en fréquence et aussi en expansion démographique de cette mutation qui a augmenté surtout dans les 2500 dernières années en raison de la protection qu’elle confè contre des maladies infectieuses en
Particulier virales donc voilà donc encore un exemple de compromis évolutive ou comme dit dans le jargon de otropie antagoniste beaucoup de mutations que sont associé aujourd’hui au risque de maladie autoimmune et inflammatoire sont fréquentes dans la population parce que ces mêmes mutations nous en protéger contre les maladies infectieuses donc pour conclure
Aujourd’hui je voulais partager avec vous cette étude qui remonte à quelques semaines seulement le principe était le même ils ont analysé plus de 1600 génomes couvrant l’histoire de de l’Europe des 12000 dernières années dans ce faisant ils ont identifié des mutations sous fort sélection positive dans différents gènes impliqués dans la
Pigmentation de la peau l’immunité et le métabolisme ils ont hyper important par rapport à ce qu’on a vu avant avant ils ont également constaté que les dit différence de stature entre les Européens du Nord et les Européens du Sud est juste dû à que les Européens du
Nord ils ont plus de cette composant génétique présent chez nous tous provenant des step que les Européens du Sud et cette composant génétique provenant de STEP est à la fois associé à être plus grand donc ça serait un résultat plus démographique que de sélection naturelle mais la surprise est
Venue quand je vous l’avais dit que vous je la gardé pour le dernier jour d’ gène de la lactase où ils ont vu en accord avec tout ce qu’on savait que la sélection a démarré il y a environ 6000ant qu’ on peut voir ici pour la
Mutation bleue que c’est le gène de la lactase mais vous vous souvenez lors du 2è cour qu’on s’est posé la question de pourquoi quoi cette mutation qui nous permet de mieux digérer le lait et augmenté d’une façon auss spectaculaire on a vu plusieurs possibilités c’est la seule façon que
Certains populations puissent boire de l’eau ou d’autres possibilité qui pourrai expliquer la fréquencie élevée en Europe l’absorption du calcium par exemple alors ce qu’ils ont découvert dans cette étude est que la mutation de tolérance au lactose est est associée c’est-à-dire elle est exactement sur le même aplotype
Qu’une autre mutation à côté et cette mutation à côté ici en orangche elle a commencé à être sélectionnée il y a environ 12000 ans donc cette mutation l’orange est impliquée dans des fonctions de régulation de la dépenses énergétique et dans des maladies métaboliques et aussi dans l’adaptation à la
Famine donc le fait que ces deux mutations soi tellement associé entre elle pour expliquer pourquoi la mutation de tolérance au lactose augmenta de manière si spectaculaire en Europe l’hypothèse serait que cette mutation est associée à une autre mutation qui permet de mieux résister à la famine donc l’effet avantageux qu’on voit
Aujourd’hui c’est l’effet combiné des deux mutations donc pour conclure dernière diapo au cours des dernières semaines nous avons examiné les différentses façons dont les humains se sont adaptés à la multitude d’écosystème auquel nos ancêtres et nous aujourd’hui nous sommes exposés c’est ça don lieu à des différences phénotypiques entre
Individus et population et ça va des phénotypes adaptatifs simples donc mono plutôt monogénique ou oligogénique quelques gèes avec un faible nombre de mutations impliquées et que ces mutation a un effet fort sur le phénotype le cas de la tolérance au lactose et dans l’autre extrême des phénotypes beaucoup plus complexes où il
Y a beaucoup de gènes impliqués donc un grand nombre de mutations et chaque une de ces mutations ayant un effet faible sur le phénotype mais ensemble participant à l’adaptation comme serait le cas de la taille et au milieu parce que comme toujours ce modèle c’est une exagération de la réalité d’autres
Phénotypes comme pigmentation de la peau ou vie en altitude en tout cas de mon côté j’ai fini pour aujourd’hui je j’espère que ça vous a intéressé ces 4 semaines de laç son comme biologiquement génétiquement on a pu s’adapter à à l’environnement et euh donc j’espère que c’était à la hauteur de vos expectatives
Moi ça je vous remercie pour votre fidélité votre intérêt ça fait partie de de ceux qui nous booste et nous motive pour donner sec cours mais si vous pouvez comme toujours je vous demande ne partez pas parce qu’on a un deuxè un séminaire de quelqu’un qui vient de Lyon qui extrêmement
Euh percutant dans sa recherche et dans ses idées surtout et je vous remercie beaucoup à vous [Applaudissements] [Musique] tous