Voici la conférence sur la maladie d’Huntington dans le cadre du projet pédagogique “cycle de conférences des pathologies humaines”. Durant plusieurs semaines, les étudiant·e·s de Génie Biologique (BUT3) ont étudié diverses pathologies plus ou moins connues dans l’objectif d’animer des conférences qui se sont tenues du 16 au 18 janvier 2024. Dans cette vidéo, ils présentent ainsi leurs recherches sur les dernières avancées scientifiques dans les domaines du diagnostic, de la prise en charge des patients et de la thérapie.
Bonjour à tous aujourd’hui lors de cette conférence mes collègues et moi-même allons vous présenter la maladie d’unington qui est une maladie neurodégénérative rare et héréditaire dans un premier temps nous allons vous présenter une introduction sur la maladie ensuite nous vous présenterons le développement de la maladie à deux niveaux au niveau
Génétique et au niveau cérébral et nous terminerons par vous présenter les avancées thérapeutiqu d’un côté des thérapies symptomatiques puis des thérapies hygiéniques en terminant par les thérapies cellulaire donc l’introduction elle sera divisée en plusieurs parties dans un premier temps nous allons vous présenter un historique suivi de l’épidémie de la maladie
Ensuite nous vous présenterons les symptômes de la maladie le diagnostic pour terminer par les transmissions donc comme j’ai dit précédemment la maladie de Huntington c’est une maladie qui est neurodégénérative elle est héréditaire du système nerveux centrale et elle est caractérisée par des troubles moteurs cognitifs psychiatriques et comportementaux c’est en 1872 que la
Maladie a été décrite pour la première fois lors d’une conférence par le docteur George htington et c’est seulement 111 ans après en 1983 que le gêne responsable de la maladie a été découvert et localisé sur le chromosome 4 et en 1993 il y a eu la mise à disposition des premiers tests
Prédictif génétique de la maladie cependant à ce jour il n’existe pas de traitement curatif donc pour tout ce qui est épidémiologie il faut d’abord savoir que la maladie de hunington n’a pas une répartition homogène dans le monde en effet elle est surtout présente dans la population caucasienne avec une
Prévalence de 5 personnes malades sur 100000 habitants euh pour ce qui est de la France notamment il faut savoir qu’il y a 18000 personnes qui sont concernées par cette maladie 6000 personnes présentent des symptômes donc ont développé la maladie de Huntington tandis que 12000 sont porteurs sains euh
Il faut il faut savoir que les premiers symptômes apparaissent entre 30 et 50 ans que cette maladie concerne aussi bien les hommes que les femmes il existe aussi des formes juvéniles on en reparlera tout à l’heure c’est quand les symptômes apparaissent avant 20 ans et
C’est dans environ 10 % des cas donc on va maintenant passer aux symptômes de cette maladie donc tout d’abord chez les patients attends par cette maladie on va retrouver des symptômes cognitifs euh qui vont être imagé par des altérations de du raisonnement ou aussi de l’organisation de des activités
Quotidiennes on peut également retrouver dans ces symptômes cognitifs des troubles du langage ou également visuel ainsi qu’un allongement du temps de réaction et donc toutes ces tous ces symptômes cognitifs vont généralement conduire à une démence du patient par la suite on va retrouver des symptômes dit psychiatrique qui vont
Généralement être comme de la dépression ou de l’anxiété généralement causé par la maladie que le patient vit mal et on peut retrouver également des des hallucinations ainsi que des troubles exceptionnels dans ce type de de symptômes euh par la suite de ces symptômes généralement ils surviennent après les symptômes psychiatriques il va
Y avoir les symptômes moteurs donc on va retrouver le le plus connu et le plus visuel qui est la Corée de Huntington donc la Corée de Huntington en fait ça va être des mouvements anormaux des membres euh involontaires et anarchique en fait le patient va va effectuer sans
Sans sans même le vouloir plein de mouvements qui contrôleent pas qui vont faire un peu comme s’il était sous forme de démence euh on va retrouver également dans les symptômes moteurs des troubles de la posture et dans les formes les plus avancées de la maladie des symptômes qui peuvent être comme des
Troubles de la déglutition qui vont handicaper fortement au quotidien les patients donc tous ces symptômes moteurs vont conduire généralement une incapacité à effectuer certains mouvements simple de la vie quotidienne comme prendre une douche manger ou encore effectuer des tâches quotidiennes donc par la suite sur ce
Schéma on peut voir que durant la phase présymptomatique donc avant même le diagnostic euh il y a déjà des des effets qui se produisent en fait dans le corps du patient donc le il va y avoir des dysfonctionnements moteurs ainsi des altérations cognitifes et psychiatriques qui vont se produire avant enfin du coup
Pendant la phase symptomatique C ce sera du coup inversement proportionnel aux capacités fonctionnelles donc avant même que le patient se save qu’il a la maladie d’tone il va déjà y avoir une des effets physiologiques qui vont se produire en lui donc des une de ses capacités par cognitive et motrice donc
Parlons maintenant du du diagnostic pardon il est il est évoqué devant un phénotype comportant comme on dit précédemment des couples des troubles pardon cognitives psychiatriques et moteurs il peut être éventuellement associé à des des antécédents familiaux évocateurs cependant les antécédents familiaux ne sont pas forcément présents c’est pourquoi une triade symptômatiques
Donc des symptômes cognitifs psyatriques moteur vont permettre d’amener le diagnostic mais il faut faire attention à une chose quand on trouve chez le patient un seul type de trouble cela ne veut pas dire que le diagnostic peut être fait il faut attre qu’il a plusieurs diagnosti de différents troubles euh ensuite le diagnostic
Génétique permet la confirmation du diagnostic il va se faire par analyse moléculaire pour déterminer via prélèvement sanguin si il y a une mutation sur le gène de la htime présente sur le chromosome 4 ensuite cette maladie étant héréditaire il existe un diagnostic présymptomatique qui va être proposé aux personnes
Majeures faisant partie d’une famille qui dans laquelle cette maladie a été diagnostiqué et confirmé génétiquement cela permet de déterminer si une personne asymptommatique qui qui peut possiblement développer cette maladie et porteur et porteuse pardon cette personne de la mutation au N de la Intim ensuite pour les couples voulant avoir
Un enfant où l’un des parents porte cette mutation il existe un diagnostic pr prénatal où là l’anomalie génétique va être cherchée chez l’embryon pendant la grocesse mais aussi pour les couples ayant recours à une fécondation in in vitrour pardon euh il existe donc un diagnostic préimplantatoire où là l’anomalie génétique va être recherchée
Chez les embryons obtenus donc maintenant concernant la transmission de cette maladie donc comme dit précédemment c’est une maladie qui est héréditaire euh et elle obéit à un mode dit autosomique dominant donc ça veut dire que la mutation a lieu sur sur un gène qui n’est pas sur un chromosome
Sexuel donc cette transmission si par exemple un des deux parents est porteur de la maladie il va avoir 50 % de chance du coup de le transmettre à sa descendance donc maintenant on va aborder le développement de la maladie duntington en parlant tout d’abord des origines génétiques de cette maladie
Donc comme on a dit qui est dû à une mutation et ensuite on verra les conséquences neurologiques de cette mutation donc tout d’abord il faut savoir que la mutation se situe sur le gène qui côte pour une protéine appelée la huntintin donc c’est une grande protéine qui fait environ 350 kg d’Alton
Elle est ubiquitaire ce qui signifie qu’on la trouve partout dans l’organisme mais principalement dans le cytoplasme et les neurit et les synapses elle a de nombreux rôles elle est notamment indispensable pour le développement embryonnaire la formation et le maintien du tissu cébral donc pour citer quelques rôles on a par
Exemple un rôle majeur dans la migration des nouveaux neurones dans le cortex où elle est responsable de l’assemblage et du fonctionnement des ces primaires de neurones donc ces ces primaires de neurones il permettent la réception de signaux extracellulaires ainsi que leur transduction elle a également un rôle dans la régulation des dynamiques
Intracellulaires c’est-à-dire qu’elle va être responsable du transport des vésicules de leur endocytose de leur recyclage elle va également réguler la division cellulaire et elle se lie aussi à certains organiques et structures pour assurer le bon fonctionnement des neurones donc c’est une protéine qui est vraiment très importante pour le systèmes nervveux donc maintenant
Concernant la mutation en elle-même donc elle a lieu sur le chromosome 4 plus précisément sur le gènetine donc ce chromosome il est fait de de 67 exons répartis sur 200 kobas donc chez un patient sain donc làelle sera sain il y aura une séquence qui sera comprise
Entre 9 et 35 répétitions un TR nucléotide C donc c ce pour la glutamine à l’extrémité terminale de la protéine donc cependant chez un patient atteint de la maladiet sera muté et sur le Pr prier ex du G et donc cette fois-ci le nombre de tripl nucléode C sera supérieur à 35 et
Pourra voisiner jusqu’à répétition tripl suivant les formes de la maladie donc justement s’il y a entre 36 et 39 répétitions la maladie va pas toujours se déclarer ça dépendra de pas mal de facteurs donc la la maladie peut peut ne pas se développer ou alors se développer tardivement et généralement les
Symptômes seront plus faibles que que justement s’il y a entre 40 et 55 répétitions de C là ici on va développer il y aura ce qui s’appelle la la forme adulte avec le développement complet de la maladie donc les premiers symptômes vont survenir général entre 30 et 50 ans
Et si le nombre de CAG dépasse les 55 qui peut atteindre jusqu’à 100 copies c’est ici qui va se retrouver justement la forme juvenile où les premiers symptômes vont apparaître à partir enfin avant 20 ans généralement donc on peut voir avec ce schéma que par on peut voir avec ce schéma que
Une répétition augmentée des SAG ça va induire un nombre de replis anormaux sur la protéine Tintine et euh et ce c’est c’est replis anormaux en fait ça va avoir des conséquences avec avec les autres protéines et du coup c’est ce c’est ces interactions avec les autres protéines
En fait ça va induire une une dégénérescence neuronale qui va être responsable de tous les symptômes que je vous ai évoqué précédemment nous allons maintenant vous présenter les conséquences neurologiques de la maladie car comme nous l’avons dit précédemment il s’agit d’une maladie neurodégénérative cette dégénérescence elle est régionalisée à certaines zones
Cérébrales et des populations de neurones qui sont plus ou moins affectés parmi ces régions on retrouve le striatom qui est une structure sous-corticale qui est composé du noyau codé et du noyau cutamen comme on peut le voir sur le schéma et il y a également les gangliones de la base qui
Forme en fait une boucle de connexion dont en fait le cortex il va envoyer des informations à ces ganglions et ce sera des informations de type contrôle de motricité qui est très altérée dans la maladie d’un ton euh dans le statome ce sont les neurones moyen épineux qui sont les premiers à
Dégénérer en plus de cette atteinte statale il y a également une une atteinte du cortex euh qui va subir qui est le siège des fonctions cognitives et motrice et qui va subir un amaincissement progressif desselable bien avant l’apparition des troubles moteurs donc maintenant euh vous pouvez voir ici un schéma avec un cerveau
Atteint de la maladie et un cerveau normal euh ça permet de bien voir et se rendre compte des atrophies du striatome et du cortex dans sa globalité ça va être 20 % du volume cérébral total qui va être réduit chez les patients en postmortè avec une perte de jusqu’à 25 %
Du volume du cortex en postmortème et également une atrophie d’environ 50 % du stréatome lors du décès du patient donc comme on a dit la la pardon la unité a de nombreuses conséquences et particulièrement des conséquences neurologiques elle va venir perturber certaines grandes fonctions cellulaires et on va retrouver des anomalie telles
Que la dysfonction mitochondriale l’altération du métabolisme énergétique l’activation des voies apoptotiques la dérégulation transcriptionnelle l’altération du trafic véiculaire une formation d’agrégat aussi et également une exyotoxicité glucamatérique et c’est toutes ces perturbations des système de la cellule qui vont amener la neurodégèos donc donc lors de cette présentation on va
Surtout vous parler de l’ex toxicité du glutan matergique de la formation d’agrégat ainsi que l’altération du trafic vésiculaire donc les chercheurs ont trouvé un un mécanisme pardon liant la mutation de la une Tingting au déficit de la fonction de la synapse et ce mécanisme en fait se traduit par une
Baisse du facteur neurotrophique BDNF qui est donc un facteur neurotrophique d’importance dans cette maladie BDNF voulant dire Grandin derive neurotrophique factor il va être produit par les neurones du cortex et délivré vers les neurones du striatome et son rôle en fait il va être facteur de croissance qui va être nécessaire à la
Différenciation et à la survie des neurones de cette région qui est donc la plus touchée dans la mal une viveau il y a une observation de la concentration de BDNF qui va qui a diminué donc cela a plus s’explique par plusieurs principes plusurs choses pardon dans un premier
Temps par un défaut transcriptionnel ou encore par un dérèglement du transport vésiculaire et par conséquent un défaut de sa lipéation dans la synapse donc cette baisse de BB de concentration de B BDNF dans le cerveau va induire une augmentation anormale du du mouvement pardon des récepteur du glutamate ce
Sens ces récepteurs du glutamat qui sont à la base de la transmission synaptique excitatrice rapide dans le cerveau et c’est leur mouvement qui va réguler l’efficacité de la transmission synaptique et les anomalies de mouvement de ces récepteurs dans la maladie d’untington va empêcher les synapses de répondre correctement au stimulus que va
Recevoir la synapse et ça va induire un phénomène d’excittotoxicité glutamatergique qui va se traduire notamment par la mort cellulaire comme on peut voir sur le schéma donc comment ça va se passer en fait euh le principe c’est qu’il y a euh une activation une activité excessive des récepteurs au
Glutamat qui vont induire une une entrée merci qui vont induire une entrée incontrôlée de calcium dans la cellule et ça va ensuite activer des cascades enzymatiques donc des kinases des endonucléases euh qui sont calcium dépendantes et ça va produire des radicaux libres qui vont induire la mort cellulaire donc euh maintenant je vous
Présenter le trafic vésiculaire qui est également un mécanisme très impacté dans la maladie d’un syton en effet la untingtin comme on peut le voir en orange c’est une elle sert d’échafaudage en fait à un complexe protéïque qui va permettre les vésicules comme on peut le voir sur le schéma de
Se déplacer le long des microtubules et ça en fait dans des conditions physiologiques ça se fait par l’association de la intine normale au complexe et Dine dactine via la protéine AP1 donc en fait la intine elle joue VO d’échafaudage et de processivité pour le transport de certains facteurs qui sont
Très importants euh qui sont très important pour la survie des neurones comme par exemple le BDNF dont ma collègue vous a parlé précédemment donc en condition pathologique lors de la maladie Hington et bien il va y avoir enfin cette association elle va être altéré en
Fait comme on peut voir sur le schéma il va y avoir un détachement des protéines du complexe moteur de des microtubules euh et ça ne va pas permettre donc aux neurones de recevoir les facteurs qui sont importants pour leur survie donc il va y avoir forcément une altération
Et une diminution de la survie des neurones le je vais maintenant vous parler de la formation des agrégats qui est également un phénomène qui a lieu dans la maladie d’unmtone alors en fait ce qui va se passer c’est que il va y avoir un clivage protéolytique de la
Ininctine comme on peut le voir sur le schéma euh euh la mutation étant représentée en bleu c’est la région interminale qui contient l’expansion anormale de glutamine qui va être clivée et qui va aller dans le noyau donc est clivé par des protéases qui qui sont surexprimé et donc la mutation elle va
Aller dans le noyau elle va aller s’accumuler et former des agrégats des inclusions nucléaires qui vont également empêcher la transcription de se faire correctement parce que ça inhibe des facteurs de transcription donc ça va induire la formation d’agrégat toxique et la mort du neurone donc on va maintenant passer au
Traitement de cette maladie actuelle donc tout d’abord on va voir les traitements on va voir les traitements symptômatiques donc les traitement symptômatique ça va avoir pour but de traiter uniquement les symptômes justement de la maladie et ce dans le but d’améliorer la qualité de vie des patient donc en effet les patients
Généralement avec cette maladie ils vont ressentir un certain l’êre et ils vont mal vivre le fait de d’avoir cette maladie donc ça va provoquer généralement eux parfois des formes d’anxiété ou de dépression donc dans ces cas-là le médecin il peut leur prescrire par exemple des neuroleptiques anolitiques ou encore des somnifères
Donc ça va le ça va généralement les les aider psychologiquement dans leur vie quotidienne et et va faire qu’ils vont mieux se porter et mieux vivre avec leur maladie euh également le le fait de donner un traitement au aux patients il y a plusieurs études sur ça ça va
Induire un effet placeébo euh par que le comment dire le fait qu’ qu’il reçoivent un traitement en fait ils vont ils vont se sentir mieux et pris en charge et et il y a également pas mal d’études qui ont montré qui après l’administration d’un traitement même si celui-ci n’a pas d’effet directement sur
La maladie font qu’il se pte mieux après ce traitement et enfin il y a certains médicaments qui sont encore pour la plupart en phase de test qui permettent dans certains cas de réduire l’intensité des symptômes donc par exemple de tétrabénazine qui a eu son son autorisation de mise sur le marché aux
États-Unis euh il a montré des effets sur la diminution de la Corée de Huntington cependant ce ce médicament il il a des effets assez aléatoires euh par exemple chez certains patients il est presque miraculeux et enlève toutous les effets moteurs alors que chez d’autres il ne provoque aucun
Effet donc on va maintenant passer aux thérapies géniques donc ces thérapies géniques elles ont cette fois-ci pour but de traiter la maladie et de la guérir euh donc tout d’abord l’objectif ça être de limiter la synthèse directement des protéines de latintine muté en bloquant directement l’expression du gène muté et de
Minimiser la concentration pardon d’une Tintine mutante dans le lquide cérébrospinal donc cela ça va être possible grâce à l’approche du Genne silencing donc le G silencing s’est basé sur le transfert d’une séquence d’acide nucléique euh ça va permettre de de cibler un ARN messager et indure par la
Suite sa dégradation et bloquer la synthèse de la protéine correspondante donc la la principale technique qui est utilisée à ce jour c’est la technique des oligonucléotides antisens qu’on vous décrira par la suite et tout d’abord avant de vous décrire les oligonuc antisens on va avoir une rapide présentation par le professeur Emmanuel
Brouillet sur la présentation des enjeux thérapeutiques toutes ces idées là en tête on se disait bon ation il y a une augmentation du du strch polyutamine ça crée un bien de fonction c’estàd qu’en fait la protéine qui était une gentille protéine elle devient méchante et tout était très binaire a
Des gentilles protéin mauvaises protéin safen fait on s’aperçoit juste pour vous montrer un peu la complexité du raisonnement que par exemple si vous avez une souris génétiquement modifié pour retirer les deux allèles de de l’ Jama développer parce que au moment de la formation du cerveau sil y a pas d’ en fait
Tout plusprs jours ça veut dire saage norm pouror génér maintenant si vous rempl le trou vous avez fait parun là la souris elle passe au développement elle est tout à fait normale qu elle estun et puis après va devenir un peu une t forcémentce qu’elle
A le C mais ça veut dire que dans la protéine mutée vous avez le côté méchant de la protéine c’est donc elle a changé la protéine a changé de fonction mais elle garde quand même les fonctions qui sont essentielles pour la cellule donc ça vous fait une méchante protéine qui
Est gentil aussi en vous arrivez plus trop à analyser les choses et ça c’est ça peut arriver dans pas mal de de de fonction où au début on se disait bon il y a un bienain de fonction donc retirons la protéine et tout ira bien sauf qu’en
Fait ce concept là il risque de ne pas marcher parce que quand vous avez deux allèles d’une protéine importante des fois en en retirant une euh celle qui reste n’est pas suffisante pour le maintien des fonctions qui sont censé être la fonction de la protéine pour laquelle la protéine a été sélectionné
Depuis des milliards d’années quasi donc ça ça ça rend un peu les choses compliquées puisqueen fait au début avec cette idée que si on réduisait l’ité ça serait bien pour les neurones il des énormes recherches ont été faites sur le développement d’outils pour retirer cetteé mais souvent des outils qui sont
Pas spécifiques donc qui retirent aussi un petit peu l’ sauvage alors il s’agit pas du tout retirer mettre à zéro parce que là on est sû que les il vont nourir en ça va pas bien se passer mais au moins de réduire en disant si on réduit
L’ de muté bah ça va repousser le début de la maladie puisque si vraiment il y a une toxicité liée à la quantité de muté si on en enlève un peu ça a au moins sauver quelques patients en fait bon ça fonctionne pas trop comme ça et ce
Raisonnement un peu simpliste ça marche pas trop donc il y a eu des énormes développements pour fabriquer des molécules qui étaient capables de bloquer l’expression detintin d’abord muté et sauvage et on appelle ça des an des antisens AUAU donc pour rebondir sur ce que Emmanuel Brouillet nous a présenté je vous
Expliquer rapidement comment fonctionnent les oligonucléotides antisens donc ce sont des séquences d’ADN synthétiques simple brun qui font entre 12 à 25 nucléotides ces oligonucléotides qu’on va appeler assaut pour simplifier ils vont s’hybrider à laarn messager de codant pour la protéine qui nous intéresse et en fait en sybridant ils vont induire la
Dégradation de ce complexe ADN an messager grâce à l’aérenase a h pardon qui est une enzyme déjà présente dans nos cellules donc on peut voir sur ce schéma à gauche l’expression normale d’un gène donc avec la transcription et la traduction classique et à droite des expressions avec assaut donc on peut
Voir que assaut va aller se fixer sur l’ARN messager codant ici pour le gène de latintine et ensuite il va être ce complexe là va être dégradé par RNAs h empêchant donc l’expression de la donc cette technique a été testé et validé sur des modèles animaux parce que
On a remarqué qu’il y avait quand même une diminution significative de la hunting team sur une longue période donc c’était quand même assez prometteur c’est pour ça que il y a quand même eu des essais cliniques en phase une et en phase 2 qui ont aussi porter leur fruits
Mais il y a eu un arrêt en phase 3 de ces essais car on s’est aperçu qu’il y avait une dég tion en fait de l’état des patients d à une toxicité qui était un peu inconnue donc Emmanuel brouet nous a parlé de plusieurs hypothèses qui pourrai permettre d’améliorer ces effets
Cliniques notamment avec des patients plus jeunes quand ils ont un stade de la maladie de hunington qui est moins développé en essayant aussi avec des doses plus faibles le seul inconvénient avec Asso c’est que ça n’est pas la même biophysique de pharmacologie donc c’est très compliqué de déterminer la bonne
Relation effet dose donc c’est assez compli compliqué de savoir en fait quelle quantité administrer au patient donc il faut refaire des essais et également une autre hypothèse serait que lors de ces tests le taux de huntingtin est descendu trop bas à cause de cette méthode et donc ça a induit une toxicité
Supplémentaire car il n’y avait plus assez de protéines pour assurer une fonction normale donc ça a aggravé en fait la neurodégénérisscence concernant les problèmes rencontré pour cette thérapie ggénique pour rebondir sur ce qu’a dit ma camarade euh il y a eu un premier problème qui a été la barrière hématoencéphalique donc l’injection de
Cette thérapie elle doit se faire impérativement par voie intratécale et de manière répétée pour que les effets de la thérapie soient maintenus ensuite un autre problème est le problème de la spécificité en effet la dans cette thérapie euh et bien ça cible la ininctine sauvage mais également la ininctine
Mutée donc en fait il faudrait trouver une thérapie qui cible uniquement la intimtinuté euh parce que sinon ben ça produit une aggravation des symptômes si on retire également la latine sauvage qui a un rôle important dans la cellule donc comme l’a dit Monsieur Brouillet une une extinction sélectif pourrait
Causer des problèmes de toxicité euh puisque la intine mé a une fonction de intine sauvage donc il faut trouver un traitement qui cle seulement la ininine mutée donc pour répondre à la problématique des assaut donc qui est leur manque de spécificité parce qu’ils peuvent cibler latinité aussi bien que la sauvage il y
A une autre technique qui a commencé à être développée qui est un peu plus spécifique et qui utilise crisper cas9 donc je vais vous expliquer brièvement comment ça fonctionne c’est en quelque sorte des ciseaux moléculaires qui vont aller couper l’ADN donc c’est un complexe protéique qui est composé de la
Protéine case 9 et d’un ARN simple brun qui va servir de GB donc ce complexe il va aller scanner l’ADN jusqu’à trouver la séquence qui va être complémentaire à laarn GB donc qui va être notre gène cible donc ici ça va être la séquence mutée de la protéine
Untintin parce qu’en fait avec cette méthode le but ça va être de pouvoir éliminer l’exone qui contient les CAG supplémentaires en fait pour réparer la protéine donc le la RN guide va aller s’hybrider avec le gène cible ça va induire un changement de conformation de la protéine case 9 qui va aller couper
Euh ce gène donc à l’endroit où elle s’est arrêté et comme il va y avoir une cassure dans le génome la cellule va essayer de réparer le gène sauf qu’en réparant elle va faire des erreurs et en faisant des erreurs ça va changer le cadre de lecture ce qui va rendre
Impossible en fait pour la cellule de lire le gène et donc ça va bloquer l’expression de la untintin mé pard donc dans l’idéal il faudrait réparer le gène donc passer du Ting liité à une Tingting sauvage pour retrouver des cellules ne portons pas donc la mutation de ce gène cependant il
Y a plusieurs problèmes qui se pose ce mécanisme ne va pas être très performant sur les cellules qui ne se divisent pas les cellules de neurones étant des cellules qu’ pas de division ce mécanisme va donc va donc avoir une performance moindre sur le cerveau c’est
Pour ça que le gène ne pourra pas être réparer mais seulement on va pouvoir inactiver latingité ensuite il y a un problème d’immunité qui se pose car c’est nucléase la case 9 est une protéine bactérienne donc issue d’une bactérie qui va être régulièrement en contact avec nous avec l’homme et donc
Certaines personnes ont plus créer une immunité contre celle-là ce qui peut être problématique chez certains patients ensuite si on laisse cette case neu dans cette nuclase s’exprimer tout le temps elle va pas rester sur sa cible première donc il une intimuité ici mais elle va aller dans d’autres cibles sur
Le génome et donc donc induire pardon d’autres cassures du génome ce qui est un problème quand mêmeur c’est pour ça qu’il faudrait limiter l’activité de cette de cette nucléase donc pour limiter l’activité de cette nucléase il y a une équipe en Suisse qui s’est penché sur la question qui serait en
Fait de réaliser une édition transitoire du génôme donc pour ce faire en fait il faudrait rajouter un deuxième guide mais qui va cibler uniquement la nucléase donc case 9 donc le guide qui cible la huntingtin va s’exprimer assez rapidement donc il va rapidement inactiver le gène unité comme je vous ai
Expliqué juste avant mais il va ensuite y avoir l’action du guide pour la case 9 qui va s’exprimer donc plus faiblement et mettre un peu plus de temps en fait à inactiver le système le but étant au final de d’inactiver complètement le système avant que celui-ci aille induire
D’autres cassures dans le génô une autre hypothèse qui a été mise en avant et on n pas encore trouvé de d’information dessus donc je pense que c’est pas encore complètement au point ce serait d’utiliser une autre nucléase parce que la case 9 est certes très efficace mais elle fait beaucoup d’erreurs donc
Utiliseer une autre nucéas comme la case 3 pour pouvoir améliorer la précision le seul inconvénient c’est que certes elle coupe exactement là où on veut et elle nira pas induire d’autres cassures dans génome mais elle est quand même moins efficace donc c’est encore à l’étude il faut savoir que cette méthode a montré
Quand même de très bons résultats chez les souris mais elle n’a pas encore été transposée à l’humain je vais maintenant vous présenter vous parler des thérapies cellulaires donc les thérapies cellulaires ont donc pour but premier de réparer le cerveau en ciblant les neurones striatau le striatom comme on a
Pu dire plusieurs fois étant la partie la plus affectée la plus touchée dans la maladie duintton donc l’objectif premier va être de greffer des neurones épineux de taille moyenne pour restaurer les fonctions striatales et préserver les autres régions cérébrales de la trophie donc jusqu’à maintenant une thérapie
Cellulaire qui a été faite et et les essais thérapeutiques qui ont été fait se base sur l’implantation de cellules embryonnaires humaines issues d’IVG donc euh euh des études pilotes depuis les années 1990 ont transplanté 70 patients avec des cellules embryonnaires sur ces 70 patients seulement quat ont montré un
Effet positif à long terme sur 6 ans ensuite lors d’un essai pardon clinique à créille trois patients sur 5 ont montré des effets bénéfiques de cette de la greffe mais de sur C ont continué à développer cette maladie un n’ayant pas réussi enfin n ayant rejeté la la greffe
Et un autre patient étant un stade trop avancé de la maladie n’a pas réussi à vasculariser cette GRF ensuite comme dernier exemple des d’ESS thérapeutique qui a pu être fait l’ESS clinique de mig AG de phase 2 où là leur but était de greffer les patients avec des neurones
Épineux mais une plus grande portion de patients et sur ces patients seulement 18 % de de de ces patients ont montré une amélioration des performances motrices cognitives et de la reconstruction des circuits neuronau donc bien que certains résultats ont été positifs pour certains patients ça reste une thérapie qui est pas vraiment
Convaincante car on peut pas dire que peut être utilisé pour tous les patients et cela est d à plusieurs problèmes rencontrés dans un premier temps la chirurgie elle est complexe et doit être faite avec précision ensuite on a une complexité dans le choix du patient car
L’état du patient doit être un stade ni trop avancé de la maladie mais ni trop précoce mais il y a aussi une histoire d’ compatibilité immunitaire avec les cellules embryonnaires humaines issu d’IVG mais pourquoi dû à ça les patients sont obligés de suivre un traitement lourd aux immunosuppresseurs mais la difficulté
Principale ici c’est la source des cellules car compter sur des IVG ça pose un problème c’est une ressource qui est plutôt rare et de plus ça pose des questions techniques car elles sont difficiles à conserver mais en plus de poser des questions techniques elle va poser des questions immunologiques comme
J’ai pu le dire mais aussi éthiques concernant les perspectives d’amélioration pour cette thérapie cellulaire donc de transplantation des cellules embryonnaires euh il y a des perspectives donc d’amélioration qui sont mises en avant dans la sélection des patients comme l’a dit ma collègue il faut que le patient il soit ni trop
Avancé ni trop précoce dans la maladie sinon la thérapie elle pourra pas être efficace il faut également un perfectionnement de la mesure des résultat pour que ceuxci soit plus précis euh il faut également améliorer l’immunosuppression pour que euh améliorer l’immunité entre le patient et les cellules transplantées voilà pour que ça corrè il
Faut également optimiser les procédures de transplantation pour que la chirurgie elle soit moins lourde pour le patient donc les essai thérapeutiques des 10 dernières années ils ont montré des améliorations significatives chez certains patients malgré la complexité la complexité qui persiste donc des nouvelles pistes sont explorées avec l’ l’utilisation pardon des
Cellules iPS donc les cellules iPS sont les cellules souche pleuripotentes induite donc qu’est-ce qu’un cellule souche pleuripotente induite c’est une cellule donc adulte différencié provenant d’un d’un donneur sain ou ici d’un patient qui a été modifié génétiquement par des facteurs de croissance et des facteurs de transcription afin de redonner une une
Cellule souche préptente identique aux cellu souche embrionnaire donc pour rappelez ce qui est une cellule souche donc pleuripotente c’est une cellule qui est capable de se multiplier à l’infini et de se différencier dans toutous les types de cellules qui proposeent un organisme Adu donc comme je viens de dire comme une cellule embryonnaire
Souche embryonnaire pardon donc ici les cellules les cellules souches vont être induites en neuroindustriatome il y a plusieurs avantages à l’utilisation de ces cellules dans un premier temps elles ont une capacité de production qui est bien plus grande mais aussi une capacité de conservation en les conelant mais aussi
Un deuxième avantage est la possibilité de les induire à un stade spécifique du développement pour pour la réimplantation il y a une idée sous-jacente qui est mise avec cette thérapie cellulaire c’est la possibilité de reconstruire le cerveau avec des cellules qui bénéficieraient bénéficieraient pardon d’un potentiel d’acceptation immunitaire étant des
Cellules qui ont été induite cell adulte différentié provenant du patient à la base bien que chez les animaux cette technique elle soit prometteuse elle est très complexe à mettre en œuvre c’est pourquoi et en plus pardon les bénéfices potentiels ne sont pas clairement établis c’est pourquoi d’après le chercheur Monsieur Emmanuel brûet
Actuellement il y a une mise en standby des l’étude bien que certains chercheurs quand même continue à à travailler là-dessus donc il existe une autre forme de thérapie cellulaire qui est la reprogrammation des astrocytes donc c’est le professeur Emmanuel brouet qui va nous présenter rapidement cette thérapie et là l’idée c’est de
Reprogrammer les astrocyes parce que quand la maladie évolue les neurones vont vont disparaître et la glli donc les cellules non neuronales ont tendance à prendre la place que ce soit de la microbie ou ce soit des astrocytes dans certains cas il y a même des des cellules qui vont
Générer des nouveaux astrocytes on se retrouve avec une astrogliose et en fait ces astrocytes par des outils génétiques on peut les reprogrammer pour qu’ils deviennent des neurones donc il y a des groupes qui travaill en Europe là-dessus notamment en Suède il a un très bon groupe qui travaille là-dessus et qui a
Montré qu’on peut cas chez la souris encore une fois injecter une sorte de cocktail de lentill de vecteur vir qui code pour des facteur de différenciation et qui va reprogrammer l’astrocyte pour qu’il devienne un neurone et du coup le neurone reprend une sorte de fonction refacilite tous les circuits on sait pas
Trop comment ça marche à l’échelle cellulaire et ça permettrait de de d’avoir un spratome qui est un peu plus fonctionnel en tout cas pendant un certain temps encore là on est une étape quand même très expérimentale on est loin donc ça c’est la partie je reconstruitis le le
Strigat donc en conclusion de cette conférence donc la maladie ticton n’a malheureusement aujourd’hui toujours pas de traitement qui permet de guérir définitivement la maladie cependant comme on a pu le voir il existe une multitude de types de traitement qui sont pour la plupart encore en phase de test ou d’étude aujourd’hui et justement
Le le côté qui donne encore espoir pour cette pour des traitement de maladie c’est que pas mal de de ces traitements qui sont en phase de test euh obtiennent des résultats qui sont plutôt prometteurs euh la plupart du temps encore sur les animaux mais qui laisse un espoir sur un un possible traitement
Curatif dans le futur donc nous disons à remercier dans un premier temps Monsieur Emmanuel brouer qui nous a accordé du temps pour la conférence et a répondu à nos questions et aussi Mathide loussa qui a aussi pris le temps une élève en thse de euh de répondre à une question
Surtout sur les thérapies cellulairirees et nous remercions aussi madame leevis et Madame hou qui ont monté ce projet et nous ont suivi euh tout le long du projet et évidemment nous vous remercions vous d’être venu nous écouter pour cette [Applaudissements] conférence